L'innovation in silico
BGene innove pour trouver de nouvelles voies de production et rationaliser les expérimentations par prédictions des « réactions » du vivant.
Pour transformer une matière première en produit, il faut trouver le meilleur itinéraire métabolique, à la fois le plus rapide, et le plus efficace ! Comment sont alors choisies les voies métaboliques à supprimer ou ajouter ? C’est là que le pôle Sciences informatique joue un rôle essentiel dans l’innovation de nos procédés.
MAD4Bio®, la solution bio-informatique de modélisation des voies de synthèse naturelles.
Identification des voies de synthèse naturelles
En 2018, l’équipe conçoit entièrement un outil totalement innovant, MAD4Bio®, qui permet de modéliser les voies de synthèse naturelles à mettre en place pour aller d’une ressource de matière première définie au produit final souhaité.
Ce programme de bio-informatique permet de sélectionner le bon châssis microbien et les gènes qui seront utilisés par la suite sur CAD4Bio®. Pour ça il s’appuie sur des bases de données publiques métaboliques, chimiques et enzymatiques, sur lesquelles viennent travailler des algorithmes spécifiques, qui permettent les simulations. Au fur et à mesure de l’alimentation en données, MAD4Bio® est capable de sélectionner de plus en plus rapidement le modèle biologique le plus adapté, et d’innover :
- Pour les molécules naturelles : trouver des voies de biosynthèses non identifiées.
- Pour les molécules non naturelles : remplacer la chimie de synthèse pour les produire de façon naturelle.
Aide au choix du châssis bactérien
La nature étant bien faite, certains microorganismes possèdent déjà une partie des voies de biosynthèses nécessaires, parfois plutôt adaptées au métabolisme de la matière première, parfois un morceau de la voie de biosynthèse du produit, parfois une voie existante vers une molécule suffisamment proche, structurellement, pour envisager de combler la différence par l’ajout de réactions enzymatiques bio-inspirées.
Une fois les voies métaboliques naturelles identifiées, Mad4Bio ® va aussi explorer la diversité microbienne naturelle pour identifier les châssis les mieux précablés !
D’autres critères vont ensuite entrer en ligne de compte dans la sélection finale de notre châssis idéal : des caractéristiques microbiennes essentielles ou l’existence d’outils génétiques, mais aussi des critères plus proches du respect des réglementations, comme le respect du Protocole de Nagoya, la liberté d’exploitation, et faut-il le souligner, une non-pathogénicité pour la faune et la flore.
Optimiser le potentiel génétique de notre bactérie in-silico
A ce stade, nous avons notre bactérie optimisée “in silico”.
Nous connaissons, ou nous pouvons reconstruire in silico, son réseau métabolique, c’est à dire l’ensemble de ses voies métaboliques, toutes interconnectées et qui produisent un réseau de l’ordre d’un millier de ‘nœuds’, les métabolites; et encore plus de liaisons entre ces nœuds, qui sont les réactions métaboliques, dont les fameuses réactions enzymatiques qui ont été identifiées par Mad4Bio ® et insérées dans le châssis microbien le mieux adapté par l’équipe du pôle Recherche et Développement. Ce réseau, représentatif même si imparfait, peut être vu comme un objet mathématique. Il est alors possible, avec une approche algorithmique d’optimisation implémentée dans MAD4Bio®, d’améliorer ce réseau pour maximiser la croissance et la production du produit d’intérêt, dans des proportions éventuellement variables sur leur concomitance ou leur enchaînement.
Plan d'expérience
MAD4Bio® identifie également la concrétisation formelle des gènes à supprimer ou réguler, c’est à dire la marche à suivre des différentes modifications génétiques à effectuer grâce à CAD4Bio®.
« Nous identifions alors un ensemble de modifications métaboliques qui sont bénéfiques à notre objectif : couper les voies métaboliques non-essentielles, moduler l’expression de certaines voies, à la hausse ou à la baisse. L’objectif étant de réorienter l’effort métabolique de la cellule vers les voies désirées : croissance et/ou production. »